控制CAR-T细胞疗法的开关竟然是一种白血病药物

CAR-T细胞疗法被誉为治疗某些血液肿瘤的突破口，它能够将患者自身免疫细胞转化为抗癌武器。但是，如何更好地管控CAR-T细胞相关最常见的急性副作用细胞因子释放综合征，仍然是继续解决的一个难题。

日前，德国的一个研究小组在百时美施贵宝白血病药物Sprycel中找到了可能的解决方案。

维尔茨堡大学医院的科学家表示，Sprycel可以迅速起效，暂时停止小鼠CAR-T细胞的活动，使动物免于可能致命的细胞因子释放综合征。发表在《科学转化医学》杂志上的研究结果表明，这种药物可以用作CAR-T细胞治疗的开关。

细胞因子释放综合征是由于CAR-T细胞和先天免疫细胞释放的炎性分子而引发的。目前可用于控制细胞因子释放综合征的治疗方法既不能完全控制CAR-T细胞功能，也不能终止抗癌过程。CAR-T细胞免疫疗法应答率显着，但在治疗过程中经常会出现严重的毒性作用，其中细胞因子释放综合征是发生最频繁、症状最突出的急性不良反应，严重时可危及生命。

CAR-T疗法含有CD8+杀伤T细胞和CD4+辅助T细胞。试验中，维尔茨堡大学医院的研究人员发现，Sprycel可以通过干扰一种名为LCK的酶来锁定这两种类型的CAR-T细胞，使其处于非活动状态，从而防止它们产生导致细胞因子释放综合征的炎症分子。据该团队称，这种封锁持续了七天，患者也没有出现任何其他症状。

据悉，Sprycel是一种第二代酪氨酸激酶抑制剂旨在帮助抑制BCR-ABL，这是一种在大多数慢性髓细胞白血病（CML）患者和部分ALL患者的费城染色体突变上发现的异常蛋白，它可以触发受损或未成熟白细胞的过度产生。通过靶向BCR-ABL蛋白，Sprycel可以减少体内受损白细胞的数量，从而产生更多正常细胞。在美国，Sprycel于2019年1月获批，联合化疗一线治疗Ph+ALL儿科患者，此次批准也标志着Sprycel在美国批准的第二个儿科白血病适应症，同时也使该药成为首个也是唯一一个用于Ph+ALL儿科患者的第二代酪氨酸激酶抑制剂。

Sprycel关闭后可以重新开启吗？研究人员从细胞培养物中仔细地移除了Sprycel，发现CAR-T细胞迅速重新开始起效并开始杀死靶细胞。研究报告称，在7小时内，CAR-T细胞在分解靶细胞时已恢复全部的抗癌攻击能力。

该研究的资深作者MichaelHudecek及其同事将Sprycel的抑制作用与地塞米松进行了比较，地塞米松是一种常被用于通过全身免疫抑制来控制CAR-T细胞的类固醇。对比试验的结果表明，Sprycel可以立即完全停止CAR-T活动，而地塞米松的作用速度则相对较慢，仅表现出部分抑制的作用。

为了验证这些发现，德国团队还使用了淋巴瘤小鼠作为试验模型。研究小组发现，在CAR-T输注后，迅速将Sprycel给予小鼠亚群，这样做可以防止70％的小鼠死于细胞因子释放综合征，而只有25％的未治疗小鼠中只有25％能够在细胞因子释放综合征中存活。停用Sprycel后，小鼠体内的CAR-T细胞也迅速恢复，展现出了抗淋巴瘤的活性。

目前，科学家们正在研究CAR-T疗法在血癌方面的治疗潜力，因此如何能够有效地控制可能危及生命的并发症显得十分重要。由南加州大学领导的研究人员最近使用了一种嵌合抗原受体变种，他们认为这类变种产生的细胞因子水平较低。意大利SanRaffaele医院和纽约MemorialSloanKettering的研究人员则发现，安进公司开发的类风湿性关节炎治疗Kineret可能是控制细胞因子释放综合征的有效方法。

目前来看，Sprycel可以作为一种很好的急救药物，快速关闭接受CAR-T输注的患者发生细胞因子释放综合征的风险。Hudecek团队在研究中表示，该药物对CAR-T细胞的快速起效和完全但可逆的控制，使其成为一种有吸引力的治疗选择，因为很多临床情况下，患者发生细胞因子释放综合征只是短暂的。

更重要的是，在规定的时间间隔内使用Sprycel也可能起到第二个作用：保护CAR-T细胞以免丧失攻击能力。当细胞参与慢性信号传导时，会导致CAR-T细胞疲劳，从而限制或降低癌细胞的杀伤能力。研究人员表示，Sprycel可以通过让细胞短暂休息来预防T细胞衰竭。